FG Schöls

Das Labor der AG Schöls profitiert von dem unmittelbaren Zugang zu Biomaterialien von Patienten-mit seltenen neurogenetischen Erkrankungen und ist auf die Aufdeckung neuer Krankheitsgene und die Untersuchung der Erkrankungsmechanismen in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) fokussiert.

• Fibroblasten gewonnen aus Hautbiopsien werden mittels Nukleofektion episomaler Plasmide mit den klassischen Reprogrammierungsfaktoren in iPSCs umgewandelt (Abb. 1; Hauser et al., 2016). Diese Stammzellen können dann wiederum in Neurone oder andere für die Pathogenese relevante Gewebe (wie z.B. Hepatozyten) re-differenziert werden. Hierdurch wird es möglich, Neurone in der Kulturschale zu untersuchen, die mit unseren Patienten genetisch identisch sind.

• Neurone aus iPS-Zellen ermöglichen es uns, die jeweiligen Erkrankungsprozesse nachzubilden. So werden von der hereditären spastischen Spinalparalyse (HSP) schwerpunktmäßig die langen Axone des corticospinalen Trakts betroffen. Mit Hilfe des live cell imaging und des high content imaging konnten wir in der Kulturschale zeigen, dass das Axonwachstum bei Neuronen von SPG4-Patienten (der häufigsten Form der HSP) eingeschränkt ist. Darüber hinaus entwickeln SPG4-Neurone vermehrt Axonschwellungen, in denen Zellfragmente abgelagert sind, die den axonalen Transport und damit die Funktion der Nervenzelle stören.

• Die SPG5 ist ein Subtyp der HSP, der durch Mutationen im Cytochrom CYP7B1 verursacht wird. Bei SPG5-Patienten führt der Mangel an CYP7B1 in der Leber zu metabolischen Veränderungen und einem exzessiven Anstieg von Oxysterolen im Blut aber auch im Liquor. Werden Neurone aus iPS-Zellen mit Oxysterolen in Konzentrationen kultiviert, wie wir sie bei SPG5-Patienten finden, hemmt dies das Axonwachstum und auch das Überleben der Nervenzellen. Oxysterole sind daher gute Biomarker für die SPG5. Aktuell untersuchen wir die Oxysterolprofile in Hepatozyten, die wir aus iPS-Zellen von SPG5 Patienten differenziert haben, mit Hilfe der Massenspektrometrie in Kooperation mit Prof. Ingemar Björkhem (Karolinska Institut, Stockholm) und Prof. William Griffiths (Swansea, UK).

• Mit Hilfe moderner Sequenziertechniken suchen wir nach den genetischen Ursachen bei Patienten mit ultra-seltenen Erkrankungen. Die DFG fördert ein von uns geleitetes trilaterales Projekt, in dem israelische, palästinensische und deutsche Wissenschaftler nach neuen Genen in Familien mit bislang unklaren Krankheiten suchen. Genetische Erkrankungen sind in Israel und Palästina aufgrund der weit verbreiteten Konsanguinität häufig. Mittels Exomsequenzierung konnten wir etliche neue Krankheitgene identifizieren wie AP4B1, WWOX and DNAJC3 (Bauer et al. 2012; Mallaret et al. 2014; Synofzik et al. 2014). Whole genome Analysen führen wir zur Aufdeckung neuer Mutationstypen wie intronischer Mutationen in europäischen Verbundprojekten wie NEUROMICS in enger Kooperation mit Prof. Olaf Rieß (Medizinische Genetik, Tübingen), Prof. Michel Koenig (Montpellier), Dr. Holger Prokisch (Helmholtz Zentrum, München) and Prof. Stephan Züchner (Hussman Institute, Miami) durch.

Gesamtübersicht der Publikationen

Ausgewählte Publikationen

• Hengel H, Hannan SB, Dyack S, …, Schuster S, Hauser S, Admard J, Casadei N, Velic A, Macek B, Ossowski S, Houlden H, Maroofian R, Schöls L. Bi-allelic loss-of-function variants in BCAS3 cause a syndromic neurodevelopmental disorder. Am J Hum Genet. 2021;108:1069-1082

• Collier JJ, Guissart C, Oláhová M, …, Schöls L, … Taylor RW. Developmental consequences of defective ATG7-mediated autophagy in humans. N Engl J Med. 2021; 384:2406-2417

• Hengel H, Bosso-Lefèvre C, Grady G, … , Schöls L#, Reversade B#. Loss-of-function mutation in UDP-Glucose-6-Dehydrogenase cause recessive developmental epileptic encephalopathy. Nat Comm. 2020;11:595

• Hauser S, Schuster S, Heuten E, Hoeflinger P, Admard J, Schelling Y, Velic A, Macek B, Ossowski S, Schöls L. Comparative Transcriptional Profiling of Motor Neuron Disorder-Associated Genes in Various Human Cell Culture Models. Frontiers Cell Dev Biol. 2020; ;8:544043

• Synofzik M, Puccio H, Mochel F, Schöls L. Autosomal recessive cerebellar ataxias: paving the way towards targeted molecular therapies. Neuron. 2019;101:560-83

• Hauser S, Poenisch M, Schelling Y, Hoflinger P, Schuster S, Teegler A, Betten R, Gustafsson JA, Hubener-Schmid J, Schlake T, Chevessier-Tunnesen F, Horscroft N, Bjorkhem I, Schöls L. mRNA as a Novel Treatment Strategy for Hereditary Spastic Paraplegia Type 5. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019;15:359-370

• Diallo A, Jacobi H, Cook A, Labrum R, Durr A, Brice A, Charles P, Marelli C, Mariotti C, Nanetti L, Panzeri M, Rakowicz M, Sobanska A, Sulek A, Schmitz-Hubsch T, Schöls L, Hengel H, Melegh B, Filla A, Antenora A, Infante J, Berciano J, van de Warrenburg BP, Timmann D, Boesch S, Pandolfo M, Schulz JB, Bauer P, Giunti P, Kang JS, Klockgether T, du Montcel ST. Survival in patients with spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 (EUROSCA): a longitudinal cohort study. Lancet Neurol. 2018;17:327-34

• Schöls L, Rattay TW, Martus P, Meisner C, Baets J, Fischer I, Jagle C, Fraidakis MJ, Martinuzzi A, Saute JA, Scarlato M, Antenora A, Stendel C, Hoflinger P, Lourenco CM, Abreu L, Smets K, Paucar M, Deconinck T, Bis DM, Wiethoff S, Bauer P, Arnoldi A, Marques W, Jardim LB, Hauser S, Criscuolo C, Filla A, Zuchner S, Bassi MT, Klopstock T, De Jonghe P, Bjorkhem I, Schule R. Hereditary spastic paraplegia type 5: natural history, biomarkers and a randomized controlled trial. Brain. 2017;140:3112-7

• Schüle R, Wiethoff S, Martus P, Karle KN, Otto S, Klebe S, Klimpe S, Gallenmüller C, Kurzwelly D, Henkel D, Rimmele F, Stolze H, Kohl Z, Kassubek J, Klockgether T, Vielhaber S, Kamm C, Klopstock T, Bauer P, Züchner S, Liepelt-Scarfone I, Schöls L. Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Ann Neurol. 2016;79:646-58

• Schöls L, Reimold M, Seidel K, Globas C, Brockmann K, Hauser TK, Auburger G, Bürk K, den Dunnen W, Reischl G, Korf HW, Brunt ER  Rüb U. No parkinsonism in SCA2 and SCA3 despite severe neurodegeneration of the dopaminergic substantia nigra. Brain. 2015;138:3316-26

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