FG Synofzik

Alle Ambulanzen auf einen Blick:

• Ataxie-Ambulanz 
• Ambulanz für frontotemporale Demenz und andere frühbeginnende Demenzen
• ALS-Ambulanz 

ATAXIE

Unsere Arbeit ist getragen von der Vision, degenerative Ataxien behandelbar zu machen. Hierzu wendet unsere Ataxie-Ambulanz aktuellste Ansätze an, um für eine möglichst große, kontinuierlich wachsende Zahl an Ataxien eine Trial-Readiness herzustellen und Therapiestudien durchzuführen - sowohl mit zielgerichteten molekularen Therapiesubstanzen als auch mit inspirierenden neurorehabilitativen Strategien. Da zielgerichtete mechanistische Therapien und Outcome-Marker von der jeweils zugrundeliegenden molekularen Ätiologie abhängen, ist das erste Ziel unserer Ataxie-Ambulanz, die molekularen Ursachen der  jeweiligen Ataxie  zu ermitteln. Hierbei arbeiten wir eng mit der Abteilung für Neuroradiologie (MRT, MR-Spektroskopie) und dem Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik (IMGAG) zusammen. Um die zunehmende Zahl der Ataxie-verursachenden Gene zu erfassen, setzen wir routinemäßig neueste Next-Generation-Techniken (z.B. Whole-Exome-Sequencing und Whole-Genome-Sequencing) mit höchstem diagnostischem Anspruch ein. In der Forschung wird dies durch Transkriptomik und weitere neuartige Sequenzierungstechniken (Long-Range WGS, optische Genomkartierung) ergänzt, um selbst bei solchen Patienten die molekulare Ursache der Erkrankung zu ermitteln, die mit Routineverfahren bislang ohne molekulare Diagnose bleiben. Die therapeutischen Optionen sind hierbei individuell auf die zugrundeliegende Ursache der Ataxie und entsprechende Genveränderung zugeschnitten.

Unsere Ambulanz verfolgt damit einen stringenten Weg zur Trial-Readiness. Gemeinsam mit Dr. W. Ilg und Prof. Dr. M. Giese vom Center for Integrative Neuroscience (CIN) haben wir digital-motorische Outcome-Maße entwickelt, die auf fortschrittlicher Bewegungsanalyse und Wearables-Technologie basieren und es ermöglichen, die Bewegungsmaße von Ataxie-Patienten im realen Alltagsleben zu erfassen.  Diese Messungen können als Maß für ein Therapie-Ansprechen dienen, wie die von unserem Team entwickelten neuartigen neurorehabilitativen Behandlungsansätze zeigen. Hier haben wir z. B. speziell auf Ataxie zugeschnittene Physiotherapie- und Logopädie-Protokolle oder spezielle videogestützte Trainingsprogramme ("Exergames") für Ataxie entwickelt. Diese digital-motorischen Outcome-Maße werden durch unsere OMICS-Forschung auf dem Gebiet der molekularen Outcome-Maße ergänzt, die darauf abzielt, Blut- und Nervenwasser-Biomarker zu identifizieren und zu validieren, welche idealerweise sogar im peripheren Blut gemessen werden können. Erste Biomarker-Kandidaten im Blut (NfL, pNfH) wurden von unserem Team nun für mehrere degenerative Ataxien identifiziert. Sowohl unsere digital-motorischen als auch unsere Flüssigkeits-Biomarker wurden bereits in die Therapiestudien-Protokolle der ersten Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Studien am Menschen aufgenommen, welche wir für spinozerebelläre Ataxien durchführen.Unsere lokalen und nationalen Forschungslinien zur Vorbereitung von Studien sind in die internationale Ataxia Global Initiative (AGI; ataxia-global-initiative.net) eingebettet, welche auch von unserem Zentrum (Prof. Synofzik) mit geleitet wird. Diese globale Initiative wird alle notwendigen klinischen, wissenschaftlichen und regulatorischen Schritte zur Vorbereitung von Ataxie-Therapiestudien erleichtern. Als federführender PI in mehreren nationalen und internationalen Konsortien beteiligen wir uns an Studien zum natürlichen Verlauf und zu Biomarkern von (i) autosomal-dominanten spinozerebellären Ataxien (SCA) (z. B. weltweite EUROSCA- und ESMI-Konsortien), inklusive präsymptomatischer Risikopersonen (RISCA); (ii) sporadischen spät-beginnenden Ataxien (SPORTAX); und (iii) Autosomal-Rezessiven Cerebellären Ataxien (ARCAs). Als koordinierendes Zentrum für mehrere ARCA-Netzwerke leitet Prof. Synofzik das weltweite ARCA-Register und ist wissenschaftlicher Koordinator des EU-finanzierten Konsortiums PROSPAX (=“An integrated multimodal progression chart in spastic ataxias“; zusammen mit Dr. Rebecca Schüle) und der weltweiten Natural History Studie zu RFC1-Ataxie. Gleichzeitig bieten diese Netzwerke - zusammen mit dem innovativen trans-europäischen Multi-Omics-Projekt SOLVE-RD (Solving the Unsolved Rare Diseases) – reichhaltige neuartige Ressourcen für die Entdeckung neuer Ataxie-Gene. Diese Ambulanz wird von Dr. Dr. A. Traschütz und Dr. C. Wilke betreut, und von Prof. Synofzik und Prof. Schöls geleitet und supervidiert.

FRONTOTEMPORALE DEMENZ UND FRÜHBEGINNENDE DEMENZEN

Frontotemporale Demenzen (FTD) sind eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch fortschreitende Veränderungen der Persönlichkeit und des Verhaltens und/oder fortschreitende Sprachstörungen gekennzeichnet sind. FTD beginnt häufig bereits im Alter von 50-60 Jahren und ist damit eine der häufigsten frühbeginnenden Demenzen (Beginn < 65 Jahre).

Während FTD lange Zeit als unbehandelbar galt, gibt nun für buchstäblich alle häufigen genetisch bedingten FTDs gezielte molekulare Therapiestudien. Unsere FTD-Ambulanz gehört zu den nationalen und europäischen Vorreitern auf diesem stringenten Weg zur Trial-Readiness. Unsere Experten in der FTD-Ambulanz sind Spezialisten für die vielfältigen Differenzialdiagnosen und überlappenden Spektrums-Erkrankungen der FTD. Dazu gehören häufige neurodegenerative Erkrankungen wie die Progressive Supranukleäre Blicklähmung (PSP) oder Alzheimer-Krankheit (AD); Phänotypen-Spektren, die durch zusätzliche Parkinson-Syndrome oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) kompliziert sind;  aber auch seltene neurometabolische Demenzen wie beispielsweise Niemann Pick Typ-C (NPC) oder die Cathepsin F (CTSF)-bedingte Demenz. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf einer umfassenden klinisch-neuropsychologischen Untersuchung, die durch die neuesten Biomarker aus Nervenwasser und Blut ergänzt wird, einschließlich der Entdeckung neuer FTD-Biomarker auf Forschungsebene.  Darüber hinaus bieten wir allen unseren FTD-Patienten neueste genetische Next-Generation Diagnostik an (Whole-Exome-, Whole-Genome-Sequenzierung), um die zugrunde liegende molekulare Ursache der Erkrankung zu entschlüsseln - was der entscheidende Schritt für den Zugang zu molekularen Präzisionsmedizin-Therapiestudien ist.

Wir sind das führende FTD-Rekrutierungszentrum des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Im Rahmen dieser deutschlandweiten Zusammenarbeit konnten wir eine große bundesweite Kohorte von Patienten mit FTD-Erkrankungen aufbauen, die auf klinischer, neuropsychologischer, bildgebender und Biomarker-Ebene umfassend charakterisiert sind. Darüber hinaus sind wir das federführende deutsche Zentrum im internationalen multizentrischen GENFI-Konsortium, in welchem symptomatische und asymptomatische Träger von Mutationen in FTD-Genen longitudinal charakterisiert werden - auf einem stringenten Weg zur Therapieentwicklung für genetische Formen der FTD. Dieser ehrgeizige Forschungsweg hat es ermöglicht, bereits erste neuropsychologische, bildgebende und molekulare Veränderungen bei FTD noch vor dem klinischen Ausbruch zu entschlüsseln und damit bereits im frühesten Krankheitsverlauf ein neues Fenster für Therapieoptionen zu öffnen. Diese Bemühungen werden durch das von der EU finanzierte Konsortium „GENFI-prox" weiter intensiviert, welche eine multimodale, multi-OMICS Signatur entwickelt, die es ermöglicht, Risikopersonen für genetische FTD direkt vor der klinischen Manifestation der Krankheit für zielgerichtete molekulare Therapiestudien zu stratifizieren. Tatsächlich bieten wir bereits jetzt mehrere Studien zur gezielten molekularen Therapie für alle häufigen Formen der genetisch bedingten FTD an, die auf die frühesten Stadien dieser Erkrankung abzielen.

Die Ambulanz wird von Dr. D. Mengel und Dr. Lukas Beichert betreut und von Prof. Dr. M. Synofzikg geleitet und supervidiert.

AMYOTROPHE LATERALSKLEROSE

Motoneuronerkrankungen werden durch die Degeneration von Motoneuronen in der Großhirnrinde (=1. Motoneuron) und/oder den ventralen Hörnern des Rückenmarks (=2. Motoneuron) verursacht. Die häufigste Form der Motoneuronenerkrankung - die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) - betrifft sowohl das erste wie auch das zweite Motoneuron.

Obwohl die ALS hauptsächlich sporadisch auftritt, besteht bei mindestens 10 % der Patienten eine genetische Komponente. Wir fokussieren uns auf modernste genetische Untersuchungen (next-generation sequencing: whole exome, whole genome) sowohl sporadischer als auch familiärer Fälle, um die Häufigkeit von ALS-Genen zu erforschen, neue ALS-Gene zu entdecken und die molekularen Signalwege zu entschlüsseln, die der genetischen ALS zugrunde liegen, sowie Blut- und Nervenwasser-Biomarker für ALS zu identifizieren. Wir führen eine eingehende Phänotypisierung sowohl des motorischen als auch des nicht-motorischen Profils der ALS-Patienten durch, ergänzt durch ein umfassendes Flüssigkeits- und Zell-Biobanking, das die Grundlage für unsere kontinuierlichen Forschungsprojekte bildet. Zu den routinemäßigen diagnostischen Tests gehören Nervenleitfähigkeitsstudien, Elektromyographie und evozierte Potenziale. Weitere diagnostische Verfahren (z. B. Lumbalpunktion und Bildgebung von Gehirn und Rückenmark) werden auf unserer neurodegenerativen Spezialstation angeboten. Die Behandlung von Atemwegserkrankungen erfolgt in enger Zusammenarbeit mit der pulmonologischen Abteilung. Hinzu kommen hochinnovative, neuartige mechanistische First-in-Man-Therapiestudien und Härtefall-Anwendungen neuester Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapien, z.B. für C9orf72-assoziierte ALS und SOD1-assoziierte ALS.

Die Ambulanz wird von Dr. D. Mengel und Dr. L. Beichert betreut und von Prof. Dr. M. Synofzik geleitet und supervidiert.

Gesamtübersicht der Publikationen

Ausgewählte Publikationen

• Linnemann C, Wilke C, Mengel D, […], Synofzik M; GENFI.  (2024) NfL reliability across laboratories, stage-dependent diagnostic performance and matrix comparability in genetic FTD: a large GENFI study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2024 Feb 1:jnnp-2023-332464. Online ahead of print

• Wilke C, Pellerin D, Mengel D, Traschütz A, Danzi MC, Dicaire MJ, Neumann M, Lerche H, Bender B, Houlden H; RFC1 study group; Züchner S, Schöls L, Brais B, Synofzik M. (2023) GAA-FGF14 ataxia (SCA27B): phenotypic profile, natural history progression and 4-aminopyridine treatment response. Brain. 2023 Oct 3;146(10):4144-4157

• Traschütz A, Adarmes-Gómez AD, Anheim M, Baets J, Brais B, Gagnon C, […], PREPARE Consortium; Synofzik M.  (2023) Responsiveness of the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia and Natural History in 884 Recessive and Early Onset Ataxia Patients. Ann Neurol. 2023 Sep;94(3):470-485. Epub 2023 Jun 12.

• Mengel D, Wellik IG, Schuster KH, Jarrah SI, Wacker M, Ashraf NS, Öz G, Synofzik M*, Costa MDC*, McLoughlin HS*. (2023) Blood levels of neurofilament light are associated with disease progression in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 3. Dis Model Mech. 2023 Sep 1;16(9):dmm050144. Epub 2023 Sep 4.

• Pellerin D, Danzi MC, Wilke C, Renaud M, Fazal S, Dicaire MJ, Scriba CK, Ashton C, Yanick C, Beijer D, […], Schüle R, Schöls L, La Piana R, Synofzik M, Zuchner S, Brais B.  (2023) Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):128-141. Epub 2022 Dec 14.

• Wilke C, Mengel D, Schöls L, Hengel H, Rakowicz M, Klockgether T, Durr A, Filla A, Melegh B, Schüle R, Reetz K, Jacobi H, Synofzik M.  (2022) Levels of Neurofilament Light at the Preataxic and Ataxic Stages of Spinocerebellar Ataxia Type 1. Neurology. 2022 May 17;98(20):e1985-e1996. Epub 2022 Mar 9.

• Wilke C, S Reich, JC van Swieten, B Borroni, R Sanchez-Valle, F Moreno, R Laforce, C Graff, D Galimberti,  […], Synofzik M. (2022). Stratifying the Presymptomatic Phase of Genetic Frontotemporal Dementia by Serum NfL and pNfH: A Longitudinal Multicentre Study. Ann Neurol 91:33-47.

• Synofzik M, van Roon-Mom WMC, Marckmann G, van Duyvenvoorde HA, Graessner H, Schüle R, Aartsma-Rus A. (2022) Preparing n-of-1 Antisense Oligonucleotide Treatments for Rare Neurological Diseases in Europe: Genetic, Regulatory, and Ethical Perspectives. Nucleic Acid Ther. 2022 Apr;32(2):83-94. Epub 2021 Sep 29.

• Rebelo AP, Eidhof I, Cintra VP, Guillot-Noel L, Pereira CV, Timmann D, Traschütz A, Schöls L, Coarelli G, Durr A, Anheim M, Tranchant C, Warrenburg BV, Guissart C, Koenig M, Howell J, Moraes CT, Schenck A, Stevanin G, Züchner S, Synofzik M (2021). Biallelic loss-of-function variations in PRDX3 cause cerebellar ataxia. Brain. Jun 22;144(5):1467-1481

• Traschutz A, A Cortese, S Reich, N Dominik, J Faber, H Jacobi, AM Hartmann, D Rujescu, S Montaut, […], Synofzik M. (2021). Natural History, Phenotypic Spectrum, and Discriminative Features of Multisystemic RFC1 Disease. Neurology 96:e1369-e1382.

• Wilke C, Haas E, Reetz K, Faber J, Garcia-Moreno H, [….], Hübener-Schmid J, Synofzik M. (2020) Neurofilaments in spinocerebellar ataxia type 3: blood biomarkers at the preataxic and ataxic stage in humans and mice. EMBO Mol Med.Jul 7;12(7):e11803.

• Traschütz A, Schirinzi T, Laugwitz L, Murray NH, Bingman CA, […] Distelmaier F, Pagliarini DJ, Puccio H, Synofzik M (2020): Clinico-Genetic, Imaging and Molecular Delineation of COQ8A-Ataxia: A Multicenter Study of 59 Patients. Ann Neurol. Aug;88(2):251-263. Epub 2020 Jun 10.

• Vogel AP, M Magee, R Torres-Vega, J Medrano-Montero, MP Cyngler, M Kruse, S Rojas, SC Cubillos, T Canento, , […], Synofzik M. (2020). Features of speech and swallowing dysfunction in pre-ataxic spinocerebellar ataxia type 2. Neurology 95:e194-e205.

• Ilg, W., Seemann, J., Giese, M., Traschutz, A., […],   Synofzik, M. (2020). Real-life gait assessment in degenerative cerebellar ataxia: Toward ecologically valid biomarkers. Neurology, 95(9), e1199-e1210.

• Synofzik M, Puccio H, Mochel F, Schöls L. (2019) Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: Paving the Way toward Targeted Molecular Therapies. Neuron; 101(4): 560-583.

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