Dystonie ist die dritthäufigste Bewegungsstörung, und Mutationen in einer wachsenden Anzahl von Genen wurden in vielen Fällen als Ursachen für erbliche Formen identifiziert. Das Ziel der Gruppe, die die klinische Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Dystonien mit Kompetenz in der Molekulargenetik zusammenführt, ist die Definition der Rolle der bekannten Gene in der Ätiologie der Dystonie, vor allem aber um neue Gene zu finden und damit neue Einblicke in die molekulare Pathogenese der Störung zu gewinnen. Die Patientenrekrutierung basiert auf der Abteilung für ambulante Klinik für Botulinumtoxinbehandlung unter der Leitung von Prof. Schöls, auf internationalen Kooperationen, aber auch auf die Arbeit von Dr. E.Lohmann, der derzeit an der Universität Istanbul arbeitet und von einer Margarete von Wrangell unterstützt wird -Stipendium. Da die Türkei ein Land mit einer hohen Blutsverwandtschaft ist, ist die Prävalenz von erblichen rezessiven Krankheiten stark erhöht. Aufbauend auf einer bestehenden Kohorte von Patienten mit Dystonie aus konservativen Familien in der Türkei, wird eine detaillierte Phänotypisierung und eine gründliche Aufarbeitung der Familien die Grundlage für zukünftige genetische Analysen bilden.
Dystonie
Durch die Identifikation von ATP1A3 für Rapid-onset-Dystonie-Parkinsonismus und zum anderen von MR-1 für paroxysmale non-kinesiogene Dyskinesien ergaben sich im Jahr 2004 interessante neue Einblicke in Pathways des Gehirns, die an der Dystonie-Entstehung beteiligt sein können. Die bisher gesetzten thematischen Schwerpunkte der Charakterisierung der genetischen und molekularpathogenetischen Aspekte von Torsin A und Epsilon-Sarkoglykan wurden weitergeführt und intensiviert.
Myoklonus-Dystonie
Genetik und molekulare Pathogenese der Myoklonus-Dystonie
Myoclonus-Dystonie (M-D, DYT11) ist ein Dystonie-Plus Syndrom, bei dem die Patienten zusätzlich zu "blitzartigen" Myoklonien an fokalen oder segmentalen Dystonie leiden.
Unser bisheriges Mutations-Screening konnte bei über 80% der familiären Fälle heterozygote exonische Mutationen im Gen für Epsilon-Sarkoglykan (SGCE) nachweisen. Für die übrigen Familien wurde bisher genetische Heterogenität angenommen, wofür auch die Kartierung eines alternativen Genorts auf Chromosom 18 (DYT15) spricht (Grimes et al. 2002).
Die Ätiologie der sporadischen, in fast aller Regel SGCE-Mutations-negativen Fälle ist jedoch weiter ungenügend verstanden. Wir analysierten die Promotorsequenz von 40 sporadischen Patienten, die klinisch die Kriterien einer Myoclonus-Dystonie erfüllten. Es zeigte sich, dass die Promotor-Region hoch konserviert ist. Insgesamt konnten nur wenige SNP-Variationen gefunden werden. Im nächsten Schritt wird die Auswirkung dieser Polymorphismen auf das SGCE-Expressionsniveau durch Luciferase-Assays untersucht werden.
Keine Rolle spielt SGCE in der Pathogenese sporadischer Gilles de la Tourette-Fälle in einer Kohorte von 83 deutschen Indexpatienten. Es konnten exonische Mutationen ausgeschlossen werden. Für eine genetische Assoziation von GTS mit der 7q21-Region ergaben sich keine Hinweise. Die molekularbiologischen Arbeiten an der Generierung eines konditionalen Mausmodells für SGCE wurden fortgesetzt und hierzu weitere proteinchemische Phänotypisierungs-Experimente etabliert. Die Kooperation mit der Neurologischen Klinik der LMU, München (Prof. Dr. T. Brandt, Fr. Dr. A. Deutschländer) wurde mit Voxel-based Morphometrie-(VBM)-Untersuchungen fortgeführt. Interessanterweise finden sich mit diesem volumetrischen Verfahren ähnliche regions of interest wie bei den funktionellen Kernspinmessungen. Hierbei handelt sich um frontale kortikale aber auch subkortikale Strukturen unter Einbeziehung des Thalamus.
Originalarbeiten
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Reviews
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