FG Gasser

Parkinson-Genetik

Genetische Ursachen der sporadischen Parkinson-Krankheit

Die heute bekannten genetischen Varianten können nur einen kleinen Teil des gesamten Erkrankungsrisikos erklären. Um ein vollständigeres Bild des gesamten genetischen Risikoprofils zu erhalten und daraus auch neue Ansätze für Diagnose, Prävention oder Therapie ableiten zu können, müssen möglichst vollständige genetischen Datensätze von vielen Tausend Patienten untersucht werden. In großen internationalen Konsortien, wie etwa dem International Parkinson’s disease Genomics Consortium (IPDGC) führt die Forschungsgruppe solche Untersuchungen in Zusammenarbeit mit vielen Kollegen aus der ganzen Welt durch (Simon-Sanchez et. al., Nat Genet 2009; Nalls et al., Nat Genet 2014).

Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser, Prof. D. Berg

Leucine rich repeat kinase 2, LRRK2 (Park8)

2004 konnten die Arbeitsgruppe in zwei großen Familien mit erblicher Parkinson-Krankheit Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine rich repeats kinase 2) als Ursache identifizieren (Zimprich et al., Neuron 2004). Dieser Entdeckung wurde von vielen anderen Arbeitsgruppen weltweit aufgegriffen und es stellte sich heraus, dass LRRK2-Mutationen die bislang häufigste Ursache für das autosomal-dominante Parkinson-Syndrom sind. Obwohl alle Erkrankten aus betroffenen Familien Mutationen im gleichen Gen haben, besteht sowohl hinsichtlich des klinischen Erscheinungsbildes als auch im neuropathologischen Befund eine bemerkenswerte Heterogenität. So reicht zum Beispiel das Spektrum gefundener Proteinaggregate von typischen Lewy-Körperchen oder tau-positiven Neurofibrillen bis zum vollständigen Fehlen beider Aggregatsformen. Die Aufklärung des molekularen Pathomechanismus der durch LRRK2-Mutationen bedingten Krankheitsentstehung könnte daher sowohl für Synukleinopathien (Lewy-Körperchen) als auch für Tauopathien (Neurofibrillen) von Bedeutung sein. Dies legt eine zentrale Rolle des Genprodukts in der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen mit Parkinson-Symptomatik nahe.

Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser

Courage-PD: COmprehensive Unbiased Risk factor Assessement for Genetics and Environment in Parkinson‘s Disease

Dieses im Rahmen des “Joint Programming for Neurodegenerative Diseases (JPND)” geförderten multi-nationalen Projekts werden genetische, epidemiologische und zellbiologische Ansätze zusammengeführt um zu einem besseren Verständnis der Entstehung der Parkinson-Krankheit beizutragen. Ein besonderes Augenmerk gilt dem Zusammenwirken von genetischen und umweltbedingten Faktoren bei der Krankheitsentstehung. Risikofaktoren werden dann in Zellkulturmodellen, die auf der iPS-Technologie (induced pluripotent stem cells) beruhen, auf ihre funktionellen Auswirkungen hin untersucht.

Ansprechpartner: Prof. Dr. T. Gasser, Prof. Dr. R. Krüger, Dr. M. Sharma

Dystonie 

Durch die Identifikation von ATP1A3 für Rapid-onset-Dystonie-Parkinsonismus und zum anderen von MR-1 für paroxysmale non-kinesiogene Dyskinesien ergaben sich im Jahr 2004 interessante neue Einblicke in Pathways des Gehirns, die an der Dystonie-Entstehung beteiligt sein können. Die bisher gesetzten thematischen Schwerpunkte der Charakterisierung der genetischen und molekularpathogenetischen Aspekte von Torsin A und Epsilon-Sarkoglykan wurden weitergeführt und intensiviert.

Myoklonus-Dystonie

Genetik und molekulare Pathogenese der Myoklonus-Dystonie

Myoclonus-Dystonie (M-D, DYT11) ist ein Dystonie-Plus Syndrom, bei dem die Patienten zusätzlich zu "blitzartigen" Myoklonien an fokalen oder segmentalen Dystonie leiden.

Unser bisheriges Mutations-Screening konnte bei über 80% der familiären Fälle heterozygote exonische Mutationen im Gen für Epsilon-Sarkoglykan (SGCE) nachweisen. Für die übrigen Familien wurde bisher genetische Heterogenität angenommen, wofür auch die Kartierung eines alternativen Genorts auf Chromosom 18 (DYT15) spricht (Grimes et al. 2002).

Die Ätiologie der sporadischen, in fast aller Regel SGCE-Mutations-negativen Fälle ist jedoch weiter ungenügend verstanden. Wir analysierten die Promotorsequenz von 40 sporadischen Patienten, die klinisch die Kriterien einer Myoclonus-Dystonie erfüllten. Es zeigte sich, dass die Promotor-Region hoch konserviert ist. Insgesamt konnten nur wenige SNP-Variationen gefunden werden. Im nächsten Schritt wird die Auswirkung dieser Polymorphismen auf das SGCE-Expressionsniveau durch Luciferase-Assays untersucht werden.

Keine Rolle spielt SGCE in der Pathogenese sporadischer Gilles de la Tourette-Fälle in einer Kohorte von 83 deutschen Indexpatienten. Es konnten exonische Mutationen ausgeschlossen werden. Für eine genetische Assoziation von GTS mit der 7q21-Region ergaben sich keine Hinweise. Die molekularbiologischen Arbeiten an der Generierung eines konditionalen Mausmodells für SGCE wurden fortgesetzt und hierzu weitere proteinchemische Phänotypisierungs-Experimente etabliert. Die Kooperation mit der Neurologischen Klinik der LMU, München (Prof. Dr. T. Brandt, Fr. Dr. A. Deutschländer) wurde mit Voxel-based Morphometrie-(VBM)-Untersuchungen fortgeführt. Interessanterweise finden sich mit diesem volumetrischen Verfahren ähnliche regions of interest wie bei den funktionellen Kernspinmessungen. Hierbei handelt sich um frontale kortikale aber auch subkortikale Strukturen unter Einbeziehung des Thalamus.