Hirntumore sind die häufigste krebsbedingte Todesursache in Säuglingen, Kindern und Jugendlichen. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich hauptsächlich mit der Gruppe der embryonalen Hirntumore inklusive der Medulloblastome, atypischer teratoider rhabdoider Tumore (ATRTs), und embryonaler Tumore mit mehrschichtigen Rosetten (ETMRs). Für keine dieser Tumorentitäten stehen kausal wirksame Therapien zur Verfügung.
Übergeordnetes Ziel der Arbeitsgruppe ist es, Strategien für zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Im Moment konzentrieren wir uns hauptsächlich auf genomweite CRISPR/Cas9 Knockout Screens zur funktionellen Genomanalyse unterschiedlicher embryonaler Hirntumore, um eine Karte Tumor-spezifischer, essentieller Gene zu erstellen, die als Ansatzpunkt zur Validierung kausal wirksamer Therapien dienen. Für ein besseres Verständnis dieser „genetischen Schwachstellen“ korrelieren wir diese mit weiteren molekularen Parametern wie etwa dem genetischen Profil und dem globalen Expressionsprofils des entsprechenden Tumors. Ausgehend von diesen Daten nutzen wir in vitro drug screening und in vivo Mausmodelle, um die Angreifbarkeit der vielversprechendsten Zielstrukturen zu testen und eine mögliche Translation in den klinischen Betrieb zu evaluieren.
Neben der Identifizierung möglicher neuer Zielstrukturen zur Behandlung pädiatrischer Hirntumore interessieren wir uns auch für die Tumor-Medikamenten-Interaktion für zugelassene und neuartige Therapieformen. Auch hier nutzen wir genomweite CRISPR/Cas9 Screens, um sowohl mögliche Kombinationstherapien zu entdecken als auch potentielle Resistenzmechanismen der Tumore vorhersagen zu können.
Ausgewählte Publikationen
Tsiami F, Lago C, Pozza N, Piccioni F, Zhao X, Lülsberg F, Root DE, Tiberi L, Kool M, Schittenhelm J, Bandopadhayay P, Segal RA, Tabatabai G, Merk DJ. Genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens identify DNMT1 as a druggable dependency in sonic hedgehog medulloblastoma. Acta Neuropathol Commun. 2024 Aug 7;12(1):125. doi: 10.1186/s40478-024-01831-x. PMID: 39107797; PMCID: PMC11304869.
Merk DJ, Paul L, Tsiami F, Hohenthanner H, Kouchesfahani GM, Haeusser LA, Walter B, Brown A, Persky NS, Root DE, Tabatabai G. CRISPR-Cas9 screens reveal common essential miRNAs in human cancer cell lines. Genome Med. 2024 Jun 17;16(1):82. doi: 10.1186/s13073-024-01341-4. PMID: 38886809; PMCID: PMC11181638.
Merk DJ, Zhou P, Cohen SM, Pazyra-Murphy MF, Hwang GH, Rehm KJ, Alfaro J, Reid CM, Zhao X, Park E, Xu PX, Chan JA, Eck MJ, Nazemi KJ, Harwell CC, Segal RA (2020) The Eya1 Phosphatase Mediates Shh-Driven Symmetric Cell Division of Cerebellar Granule Cell Precursors. Developmental Neuroscience 42:170-86
Pak E, MacKenzie EL, Zhao X, Pazyra-Murphy MF, Park PMC, Wu L, Shaw DL, Addleson EC, Cayer SS, Lopez BG, Agar NYR, Rubin LL, Qi J, Merk DJ, Segal RA (2019) A large-scale drug screen identifies selective inhibitors of class I HDACs as a potential therapeutic option for SHH medulloblastoma. Neuro-Oncology 21:1150-63
Merk DJ, Ohli J, Merk ND, Thatikonda V, Morrissy S, Schoof M, Schmid SN, Harrison L, Filser S, Ahlfeld J, Erkek S, Raithatha K, Andreska T, Weisshaar M, Launspach M, Neumann JE, Shakarami M, Plenker D, Marra MA, Li Y, Mungall AJ, Moore RA, Ma Y, Jones SJM, Lutz B, Ertl-Wagner B, Rossi A, Wagener R, Siebert R, Jung A, Eberhart CG, Lach B, Sendtner M, Pfister SM, Taylor MD, Chavez L, Kool M, Schuller U (2018) Opposing Effects of CREBBP Mutations Govern the Phenotype of Rubinstein-Taybi Syndrome and Adult SHH Medulloblastoma. Developmental Cell 44:709-24 e6
Grammel D, Warmuth-Metz M, von Bueren AO, Kool M, Pietsch T, Kretzschmar HA, Rowitch DH, Rutkowski S, Pfister SM, Schuller U (2012) Sonic hedgehog-associated medulloblastoma arising from the cochlear nuclei of the brainstem. Acta Neuropathologica 123:601-14
Frick A, Grammel D, Schmidt F, Pöschl J, Priller M, Pagella P, von Bueren AO, Peraud A, Tonn JC, Herms J, Rutkowski S, Kretzschmar HA, Schüller U. Proper cerebellar development requires expression of β1-integrin in Bergmann glia, but not in granule neurons. Glia. 2012 May;60(5):820-32. doi: 10.1002/glia.22314. Epub 2012 Feb 28. PMID: 22374686.
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